Descriere
Adriblastina (Doxorubicin hidroclorid sau adriamycin Upjohn hidroclorid) este un antibiotic din grupa antraciclinelor antiblastice izolat de laboratoarele de cercetare Pharmacia & Upjohn, izolat din culturile de Streptomyces peucetius var. caesius. Adriblastina RD contine doxorubicin hidroclorid sub forma de pulbere liofilizata (excipient lactoza si metilhidroxibenzoat) solubila in apa sau in solutie fiziologica.
Activitate biologica: Mecanismul de actiune al Adriblastina este legat de capa citatea antibiotic ului de a se lega cu ADN si de a inhiba sinteza acizilor nucleici. Din studiile efectuate pe culturi celulare s-a demonstrat penetrarea rapida a antibiotic ului in interiorul celulei si localizarea sa preferentiala la nivelul cromatinei perinucleare. De asemeni, a fost pusa in evidenta o inhibitie rapida a sintezei acizilor nucleici si a activitatii mitotice cu apa ritia de aberatii cromozomiale. Studiile efectuate pe animale au pus in evidenta faptul ca Adriblastina este activa pe un mare numar de tumori experimentale si are o actiune imunosupresiva. De asemenea induce o serie de efecte toxice cum ar fi cardiotoxicitate la iepuri si sobolani, atrofie testiculara la sobolani si caini, mielosupresie la toate speciile de animale testate.
Farmacologie clinica
Studiile farmacocinetice au aratat ca administrarea intravenoasa de Adriblastina marcata este urmata de o reducere rapida a nivelului plasma tic, insotita de o excretie lenta urinara si biliara. Acest fenomen este atribuit probabil fixarii medicamentului la nivelul tesuturilor. Eliminarea urinara, determinata prin metode fluorimetrice, reprezinta 5% din doza administrata 5 zile; excretia biliara, reprezentand calea principala de eliminare, este de 40-50% din doza administrata 7 zile. Afectarea functiilor hepatice determina o excretie mai lenta a medicamentului si, in consecinta, o acumulare a acestuia in plasma si tesuturi. Adriblastina nu trece bariera hemato-encefalica.
Indicatii
Adriblastina a fost folosita cu succes pentru regresia diverselor maladii neoplazice cum ar fi: carcinoamele de san, de plaman, de vezica, de tiroida, de ovar; osteosarcoame si sarcoame ale tesuturilor moi, limfoame Hodgkin si non-Hodgkin, neuroblastoame, tumoare Wilms, leucemii acute limfoblastice, leucemii acute mieloblastice. Adriblastina administrata pe cale intravezicala a dat rezultate pozitive in tumorile superficiale de vezica, fie dupa rezectia transuretrala (ca profilaxie), fie ca tratament propriu-zis. Rezultatele pozitive au fost obtinute astfel si in alte forme de tumori solide, dar studiul acestora este in prezent prea limitat pentru a justifica indicatiile specifice.
Contraindicatii
Tratamentul cu Adriblastina este contraindicat la pacient ii prezentand mielosupresie indusa de chimioterapie sau radioterapie anterioara, precum si la pacient ii deja tratati cu dozele cumulative recomandate de Adriblastina sau de Daunoblastina (a se vedea "Recomandari"). Adriblastina nu este recomandata la pacient ii cu cardiopatii prezente sau in antecedente, in ciuda faptului ca nu sunt inca disponibile date asupra importantei factorului de risc referitor la cardiotoxicitatea indusa de Adriblastina. Terapia intravezicala locala este contraindicata la pacient ii cu tumori vezicale complicate cu stricturi uretrale care impiedica cateterismul uretral sau cu infectii ale cailor urinare rezistente la tratament ele uzuale. Hipersensibilitatea la hidroxibenzoat este una din contraindicatii.
Administrare: Cale intravenoasa: Ca agent unic antineoplazic doza de Adriblastina recomandata la adult este de 60-75 mg/m2 de suprafata corporala si va fi administrata prin injectie intravenoasa la intervale de trei saptamani in functie de rezervele maduvei osoase. Doza inferioara (60 mg/m2) este recomandata la pacient ii care din cauza varstei avansate, a terapiilor precedente sau a infiltratiilor neoplazice medulare au o rezerva medulara inadecvata. Doza de 60-75 mg/m2 poate fi administrata fie intr-o singura injectie , fie fractionat in 2-3 zile consecutive. In pediatrie, in mod specific este recomandata o doza de 30 mg/m2 pe zi i.v. timp de 3 zile consecutive, acest ciclu repetandu-se la 4 saptamani. Doza cumulativa de Adriblastina administrata pe cale intravenoasa, independent de schema de administrare nu trebuie sa depaseasca 550 mg/m2 de suprafata corporala (a se vedea "Recomandari"). Adriblastina este de asemeni folosita extensiv in cure de polichimioterapie la doze uzuale de 25-50 mg/m2 la intervale de 3-4 saptamani, in asociere cu alti agenti cu actiune mielosupresiva, iar la doze de 60-75 mg/m2 in cazul in care este asociata cu medicamente lipsite de toxicitate medulara. In caz de alterare hepatica se reduce doza de Adriblastina pentru a evita cresterea toxicitatii globale. Ca regula generala, atunci cand concentratiile de bilirubina se ridica la aproximativ 1,2-3 mg% si retentia BSP este 9-15%, se recomanda jumatate din doza normala de Adriblastina. Daca nivelele de bilirubinemie si retentia de BSP sunt si mai crescute, atunci se va administra un sfert din doza normala. inand cont de excretia urinara scazuta a Adriblastina, afectarea moderata a functiei renale nu necesita modificarea dozei administrate. Cale intravezicala: Doza recomandata pentru tratament ul local intravezical: 30-50 mg pe instilatie ce vor fi administrate in ciclu ri variabile de la 1 saptamana pana la 1 luna. Medicul va adapta fiecarui caz ritmul de administrare si durata terapiei in functie de scopul tratament ului, profilactic sau terapeutic. Problemele ce pot apa rea la administrarea de Adriblastina pe cale intravenoasa nu se aplica in cazul administrarii pe cale intravezicala, absorbtia si trecerea medicamentului in circulatia generala fiind foarte limitate.
Recomandari: In timpul primului ciclu de tratament se impune o supraveghere atenta si frecventa a pacient ului. Deoarece depresia medulara apa re cu o incidenta crescuta, este necesara o monitorizare atenta a leucocitelor, eritrocitelor si trombocitelor. Urmarind schema normala de dozare, leucopenia este in general tranzitorie, atingand valoarea sa minima in zilele a 10-a si a 14-a de la inceperea tratament ului cu o restabilire la valori normale catre ziua a 21-a. Inainte de inceperea tratament ului si posibil in timpul acestuia se recomanda efectuarea unor examene de laborator de rutina (GOT, GPT, fosfataza alcalina, bilirubina , BSP), pentru a controla functia hepatica. O atentie particulara se va acorda cardiotoxicitatii Adriblastina. Desi riscul de insuficienta cardiac a este foarte scazut (<1%), cand doza cumulativa este sub 550 mg/m2, acest risc creste considerabil daca se depaseste doza limita recomandata. Aceasta limita este mai mica (400 mg/m2) la pacient ii cu radioterapie la nivelul zonei mediastinale. In consecinta, doza totala de Adriblastina administrata fiecarui pacient trebuie sa tina cont de tratament ele anterioare sau concomitente cu medicamente cu potential cardiotoxic cum sunt ciclofosfamida si daunoblastina. Insuficienta cardiac a poate apa rea cateva saptamani dupa sfarsitul tratament ului cu Adriblastina si nu raspunde la tratament ul de suport cardiac conventional. Se recomanda efectuarea EKG inainte si dupa fiecare ciclu de tratament . Modificari EKG cum sunt aplatizarea sau inversiunea undei T, depresia intervalului ST sau aritmii nu inseamna ca tratament ul cu Adriblastina trebuie intrerupt. In schimb reducerea voltajului complexului QRS semnaleaza in mod specific riscul de cardiotoxicitate. Continuarea tratament ului trebuie reconsiderata atent tinand cont de riscurile leziunilor cardiac e ireversibile. Insuficienta cardiac a poate surveni ca urmare a unei doze cumulative ridicate, fara a fi semnalata prin modificari EKG. Posibilele efecte adverse ale Adriblastina asupra fertilitatii masculine si feminine, teratogenitatea sa precum si eventualele efecte nocive asupra fatului nu au fost inca evaluate adecvat. Totusi, date experimentale sugereaza ca Adriblastina reduce vitalitatea fetala si de aceea acest produs trebuie evitat in timpul sarcinii. La fel ca majoritatea medicamente lor anticanceroase si imunosupresive, Adriblastina are un efect cancerigen la animale in conditii experimentale speciale. Adriblastina poate sa provoace o colorare in rosu a urinei 1-2 zile de la administrare. Pentru a evita contactul solutiei de Adriblastina cu pielea, se recomanda personalului care utilizeaza medicamentul sa poarte manusi de protectie. In caz de contact accidental, se va proceda imediat la o spalare atenta cu apa si sapun. Se va acorda o atentie speciala in cazul administrarii Adriblastinei intravezical: regiunea periuretrala se spala atent atat in timpul instilatie i cat si dupa eliminarea solutiei din vezica.
Reactii adverse
Cale intravenoasa: Cele doua reactii adverse mai importante sunt : mielosupresia si cardiotoxicitatea (a se vedea "Precautii"). Alopecia reprezinta reactia adversa cea mai frecventa si apare in aproximativ 85% din cazurile tratate. La barbati este acompaniata de oprirea cresterii barbii, reversibila la sfarsitul tratament ului. Stomatita poate aparea la aproximativ 5-10 zile de la inceperea tratament ului, si se caracterizeaza prin zone de eroziune dureroasa, localizate preferential la nivelul mucoasei sublinguale sau pe marginile laterale ale limbii. Schema de tratament care prevede administrarea de Adriblastina timp de 3 zile consecutive determina o mai mare incidenta si severitate a stomatitei. Pot aparea tulburari ale aparatului gastro-intestinal cum ar fi greata, voma si diareea. Leziuni tisulare severe, inclusiv necroza, pot surveni daca are loc o extravazare a Adriblastina in timpul administrarii; au fost semnalate scleroze venoase mai ales in cazul venelor mici sau atunci cand aceeasi vena este folosita pentru administrari repetate (vezi "Precautii"). Cale intravezicala: Pot aparea urmatoarele reactii adverse: hematurie, arsuri vezicale si uretrale, disurie, tenesme, polakiurie. Aceste simptome sunt in general limitate si de scurta durata. In cazuri foarte rare la pacientii tratati cu epirubicina in combinatie cu alti agenti antitumorali inhibitori ai AND s-a raportat aparitia unei leucemii acute cu sau fara faza preleucemica. Aceste leucemii pot avea perioade scurte de latenta.
Mod de administrare
Adriblastina RD nu este activa pe cale orala si nu se administreaza pe cale intramusculara sau intratecala. Administrarea se face numai prin injectare intravenoasa si, in cazul tratamentului loco-regional al tumorilor, prin perfuzii lente intraarteriale, sau pe cale intravezicala cu ajutorul unui cateter. Se recomanda ca administrarea intravenoasa sa fie facuta prin intermediul unei perfuzii de solutie fiziologica in curs, asigurandu-se ca acul sa fie bine introdus in vena. Aceasta tehnica reduce pericolul de extravazare a medicamentului si permite spalarea venei la sfarsitul administrarii. Adriblastina RD nu trebuie combinata cu heparina deoarece pot precipita. Adriblastina RD poate fi utilizata de asemeni in asociere cu alte chimioterapice antitumorale, dar nu se vor combina mai multe medicamente in aceeasi seringa. Pentru tratamentul intravezical, Adriblastina RD trebuie dizolvata in apa pentru preparate injectabile la temperatura camerei. Concentratia indicata este de 1 mg/ml.
Forma de prezentare
Fiecare flacon contine 10 mg de doxorubicin clorhidrat sub forma de pudra liofilizata si este insotit de o fiola continand 5 ml apa pentru preparate injectabile. Fiecare flacon contine 50 mg doxorubicin clorhidrat sub forma de pudra liofilizata ce se va dizolva in 25 ml de solutie fiziologica. Solutiile se pot conserva, protejate de lumina, timp de 24 ore la temperatura camerei, sau timp de 48 ore la o temperatura cuprinsa intre +4 si +10 grade Celsius. |
